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结构创新，疗效优化，利厄替尼开启EGFR突变晚期NSCLC治疗新篇章。
2025年4月22日，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准中国原研第三代EGFR-TKI利厄替尼上市，用于具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失（19del）或外显子21置换突变（21L858R）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗。
图1. 获批截图（图源：NMPA官网）
利厄替尼是目前唯一一个含萘胺结构的第三代EGFR-TKI，通过科学的药物设计和结构优化，提升了靶点结合力（IC50=0.3 nM），并优化亲脂性参数（LogD=3.2，TPSA=94.65 Ų），从而增强了血脑屏障穿透能力。2025年1月，利厄替尼获批用于经EGFR-TKI治疗进展且存在EGFR T790M耐药突变的NSCLC成人患者的治疗。
此次新适应症获批是基于III期ASK-LC-120067-F-III研究的积极结果：对比一代EGFR-TKI，利厄替尼将EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的中位无进展生存期（PFS）延长至20.7个月（HR 0.44，P<0.0001），疾病进展风险或死亡降低56%。值此契机，“医学界”特邀广州医科大学附属第一医院周承志教授解读“ASK-LC-120067-F-III研究”的关键数据，并剖析本次获批对NSCLC诊疗实践的影响。
1、目前EGFR敏感突变NSCLC患者在一线治疗中面临哪些未满足的临床需求？作为第三代EGFR-TKI，利厄替尼的研发如何回应了当前治疗领域的挑战？
周承志 教授
EGFR突变是NSCLC的常见驱动基因之一，东亚地区约50%的肺腺癌患者以及西方国家20%-25%的肺腺癌患者可检测到该突变。EGFR敏感突变（19del/21L858R）约占EGFR突变的90% [1] ，尽管第一代和第二代EGFR-TKI对此类突变有较好的疗效，但获得性耐药问题始终存在，导致患者PFS相对有限。
第三代EGFR-TKI通过针对性抑制T790M耐药突变实现了重要突破。临床研究显示，以奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼为代表的第三代药物，在治疗EGFR敏感突变患者时展现出优势，中位PFS可延长至18-20个月。然而值得注意的是，现有国内上市的第三代药物分子结构较为相似，均在嘧啶母环和丙烯酰胺的结构基础上对吲哚取代基进行改造，因而在耐药机制方面可能存在交叉性，这导致患者最终仍面临疾病进展的困境。
在此背景下，我国自主研发的新型第三代EGFR-TKI利厄替尼展现出独特的创新价值。该药物通过分子结构优化，在核心结构中不含有吲哚基团，而是引入了萘胺基团，形成了与其他第三代药物不同的空间构象特征，这意味着利厄替尼与现有第三代药物间可能缺乏交叉耐药性，为克服当前临床耐药困境提供了新的解决思路。作为本土原研的新药，利厄替尼的上市将为中国EGFR突变NSCLC患者带来更具个体化特征的治疗选择，其临床应用前景值得期待。
2、利厄替尼的III期研究（ASK-LC-120067-F-III）显示，其一线治疗显著延长中位PFS至20.7个月，能否请您就该研究的数据进行简要解读？其中，有没有您关注的亮点数据？
周承志 教授
ASK-LC-120067-F-III为随机、双盲、阳性对照III期临床试验，纳入EGFR敏感突变（19del/L858R）的局部晚期或转移性NSCLC患者，按1:1随机接受利厄替尼或吉非替尼治疗。主要终点为独立评审委员会（IRC）评估的PFS，次要终点为研究者评估的PFS，客观缓解率（ORR）、持续缓解时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、肿瘤缓解深度（DepOR）、总生存期（OS）和安全性。
图1. 研究设计
根据最新的随访数据，利厄替尼组中位PFS达到了20.7个月，吉非替尼组为9.69个月，HR为0.44（95% CI，0.34-0.58），P＜0.0001，这意味着利厄替尼组疾病进展或死亡风险较吉非替尼组显著降低56%；两组ORR分别为88.1%和81.1%，DoR分别为19.3个月和9.6个月，DCR分别为96.4%和93.5%，与吉非替尼相比，利厄替尼展现出更持久的疾病控制效果。
图2. 疗效分析结果
其次，利厄替尼的颅内疗效尤为亮眼，在基线有脑转移的患者中，利厄替尼和吉非替尼组中位PFS分别为15.2个月和8.3个月（HR，0.35；95% CI，0.22-0.56），颅内中位PFS分别为20.7个月和7.1个月（HR，0.28；95%CI，0.10-0.82），这意味着利厄替尼使伴脑转移患者的疾病进展风险显著降低了65%，颅内进展风险降低了72%。以上数据表明，利厄替尼相较于第一代EGFR-TKI吉非替尼，不仅在整体人群的PFS上取得突破，其颅内病灶控制优势尤为突出。无论是普通人群还是脑转移高危人群，利厄替尼均可带来显著临床获益，为EGFR突变NSCLC患者提供了更优的治疗选择。
在安全性方面，利厄替尼的不良事件（AE）多为1-2级，常见的AEs为腹泻，其次为皮疹、贫血、潜血阳性和低钾血症，利厄替尼任意级别≥3级的肝酶升高发生率显著低于吉非替尼（两组分别有17.9%和50.9%的患者报告天门冬氨酸氨基转移酶升高，分别有15.5%和57.4%的患者报告了丙氨酸氨基转移酶升高）。还值得强调的是，利厄替尼永久停药比例仅1.8%，数值上低于其他第三代EGFR-TKI。
表1. 安全性分析结果
3、我们获悉，基于ASK-LC-120067-F-III研究，利厄替尼一线适应症将于国内获批上市，这对我国NSCLC诊疗临床实践有何重要意义？
周承志 教授
基于ASK-LC-120067-F-III研究的积极数据，利厄替尼一线适应症的获批对我国NSCLC诊疗实践具有重要价值。该药物在前瞻性研究中展现的生存获益优势，为EGFR敏感突变患者提供了兼具全身疗效与颅内控制的新选择。现有数据提示其安全性特征良好， 其 较低的不良反应发生率提示该药物在联合治疗中可能具有更优的耐受性优势。这对于当前临床广泛探索的 EGFR-TKI联合治疗模式尤为重要——当与化疗、抗血管生成药物或其他靶向药物联用时，治疗药物的安全性特征直接影响联合方案的实施可行性及协同增效潜力。期待未来通过前瞻性临床研究进一步验证利厄替尼在联合治疗中的价值，为其临床应用的精准定位提供更充分的循证证据。
4、基于利厄替尼更强的靶点结合力、优化的血脑屏障穿透性，您如何看待其在早期辅助治疗或联合疗法中的潜力？此外，对于未来的临床研究的探索方向您有何建议？
周承志 教授
自2003-2004年靶向治疗问世以来，历经20余年发展 ， “有靶打靶、靶向优先”已 成为肺癌临床诊疗的 基本 准则。以 EGFR-TKI为代表的靶向药物迭代迅速，目前我国在第三代药物临床应用 较为多， 充分彰显了本土医疗产业的创新能力。
基于现有 III期临床研究数据，第三代EGFR-TKI不仅为晚期肺癌患者带来显著生存获益，其应用场景已成功拓展至围手术期治疗 ， 尤其在术后辅助治疗领域，其疗效优势已获明确循证依据。在新辅助治疗方向，虽已有相关研究布局，但相较于免疫治疗展现的突破性疗效，当前数据尚未呈现 明显 优势 ，但基于第三代 EGFR-TKI的 高靶点结合 力 与深度缓解特性， 如何 通过治疗模式创新在围术期全程管理中实现更优获益仍是值得深入探索的重要课题。
在联合治疗方面， 第三代 EGFR-TKI的低毒性特征为其联合治疗策略提供了独特优势。未来研究 将聚 焦 于 在晚期治疗领域探索基于耐药机制破解的联合治疗方案， 从而进一步 延长 PFS 。
作为目前唯一含萘胺结构的第三代 EGFR-TKI，利厄替尼与其他已经上市的含吲哚基团的第三代EGFR-TKI有很大不同。其独特的分子创新设计旨在通过提升药物脂溶性，实现更好的透脑效果。对于本次晚期一线适应症的获批，周承志教授致以祝贺： “热 烈祝贺利厄替尼一线适应症获批，为肺癌治疗添新锐，为中国EGFR突变肺癌患者带来治疗新优择！”
专家简介
周承志 教授
主任医师、教授、博导/博士后合作导师
广州医科大学附属第一医院副院长、国家呼吸医学中心临床诊疗部部长、呼吸与危重症学科常务副主任
在国际上率先提出“重症肺癌”的概念，在全球范围内首次提出“肿瘤呼吸病学”，将其命名为Onco-Respirology
牵头发表第一版 “重症肺癌国际共识” “肺癌合并COPD诊疗国际共识”
学术任职：
中华医学会呼吸分会肺癌学组副组长
广东省呼吸与健康学会主任委员
广东省医师协会肿瘤重症专委会主委
中国呼吸肿瘤协作组（CROC)秘书长兼青委副主委
第二届“人民好医生-金山茶花-肺癌领域杰出贡献奖”
第五届“羊城好医生”
第一届“广州实力中青年医生”
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参考文献：
[1]Shi Y, Li B, Wu L, et al. Efficacy and Safety of Limertinib (ASK120067) in Patients With Locally Advanced or Metastatic EGFR Thr790Met-Mutated NSCLC: A Multicenter, Single-Arm, Phase 2b Study[J]. J Thorac Oncol. 2022 Oct;17(10):1205-1215.
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