中国每年肺癌的新发病例超过100万例[1,2]，非小细胞肺癌是最常见的肺癌类型，约占所有肺癌的85%[3]。其中，表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是我国肺癌人群最常见的致癌驱动突变，约占 51.7%～54.4%[4]，远高于高加索人群（10%～16.6%）。EGFR 20号外显子插入突变是第三大常见的突变类型[5]。
中国批准多款TKI药物上市用于NSCLC EGFR突变患者的一线治疗，但部分经典EGFR突变NSCLC患者具有高危因素，例如脑转移、高肿瘤负荷、肝转移、合并TP53共突变等，在一线治疗中使用三代EGFR TKI疗效不佳，会面临较高的疾病进展风险，此类高危患者需要更有效的治疗策略。另外使用三代EGFR TKI药物的患者出现疾病进展，耐药情况复杂，需要创新治疗方案。埃万妥单抗联合方案提供了一个重要的全新治疗选择。
2025年2月11日，PAPILLON试验（NCT04538664）数据支持埃万妥单抗在中国大陆获批用于经检测确认携带EGFR 20号外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。
2025年4月22日，MARIPOSA-2试验（NCT04988295）数据支持埃万妥单抗在中国大陆获批接受EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗期间或之后进展的具有EGFR外显子19缺失或21外显子 L858R替代突变的局晚或转移性NSCLC成人患者。
强生埃万妥单抗已于2025年5月16日实现商业可及，意味着中国NSCLC患者能够获得这一创新药物的治疗。
全球首款EGFR/c-MET双抗，独特创新作用机制
EGFR（表皮生长因子受体）是非小细胞肺癌最为常见的驱动基因。当EGFR与表皮生长因子结合时，会发生结构改变形成二聚体，进而激活下游信号通路传导。如果EGFR发生突变，其下游的信号通路会被持续激活，最终诱导细胞癌化形成恶性肿瘤。
科学家们更深入的研究发现，当EGFR被阻断后，肿瘤细胞会通过激活MET（间质-上皮细胞转化因子）维持EGFR下游信号通路的传导，继续诱导肿瘤疾病进展。因此，同时靶向阻断EGFR和MET信号通路是治疗非小细胞肺癌的有效策略。
埃万妥单抗是由强生公司开发的一款靶向EGFR和MET的全人源双特异性抗体。可以通过多重机制抑制EGFR和MET信号通路传导，并激活免疫细胞来协同杀伤肿瘤。
埃万妥单抗采用1+1非对称形式的结构设计，两端的抗原结合片段（Fab段）能够同时与EGFR和MET蛋白的胞外区域结合，同步阻断EGFR和MET信号通路。由于埃万妥单抗是与EGFR的胞外结构域结合，不受胞内结构域突变的影响，因此对数百种TKI敏感和TKI耐药的EGFR突变均有效。而且经过优化的抗原结合片段对EGFR和MET蛋白具有不同的亲和力，既降低了EGFR高亲和力而导致的毒副反应，又提升了对肿瘤细胞的靶向特异性。
除了直接阻断信号通路，埃万妥单抗与EGFR和MET结合形成的复合物还会被肿瘤细胞内吞到溶酶体中降解，进而减少肿瘤细胞表面的受体蛋白数量，抑制下游的信号传导和肿瘤细胞生长。
此外，埃万妥单抗的Fc段经过优化设计，具有较低水平的核心岩藻糖基化，这使其能够与自然杀伤细胞（NK细胞）表面的Fc受体更紧密结合，激活抗体依赖性的细胞介导的细胞毒作用（ADCC），引起肿瘤细胞的裂解，同时也可以和巨噬细胞表面的Fc受体结合，破坏肿瘤细胞膜的完整性，最终导致肿瘤细胞凋亡。
深度出击，适应症多面布局
埃万妥单抗靶向EGFR和MET的独特作用机制，对多种EGFR和MET突变或扩增的肿瘤均有潜在治疗效果。一系列注册性临床研究证明其临床获益，并支持埃万妥单抗在欧美和中国上市。
埃万妥单抗在非小细胞肺癌领域已在全球多个地区获批多项适应症，具体批准适应症及用药方案如下[6]：
适应症一：用于经检测确认携带EGFR 20号外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗
PAPILLON研究（NCT04538664）是一项随机对照的III期临床研究，旨在头对头比较埃万妥单抗联合化疗与单独化疗在EGFR ex20ins局晚或转移性NSCLC一线治疗中的疗效与安全性。结果显示，埃万妥单抗联合化疗组的中位无进展生存期（PFS）达11.4个月，显著优于化疗组的6.7个月（HR=0.40，P＜0.001）[7]，亚洲亚组中位PFS更是高达14.1个月，是化疗组的2倍以上[8]。此外，联合组的客观缓解率（ORR）达73%，且总生存（OS）率呈现33%的死亡风险降低趋势。基于此，美国国立综合癌症网络（NCCN）、中国临床肿瘤学会（CSCO）、美国临床肿瘤学会（ASCO）、欧洲内科肿瘤学会（ESMO）等国内外指南均将其列为EGFR ex20ins突变晚期NSCLC的唯一一线推荐方案，奠定了埃万妥单抗在临床实践中的地位。
适应症二：接受EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗期间或之后进展的具有EGFR外显子19缺失或21外显子L858R替代突变的局晚或转移性NSCLC成人患者
MARIPOSA-2（NCT04988295）是一项全球、随机、开放标签、多中心的Ⅲ期临床试验，旨在评估埃万妥单抗联合化疗（卡铂+培美曲塞）以及埃万妥单抗联合兰泽替尼（Lazertinib）化疗方案在奥希替尼耐药后的EGFR突变NSCLC患者中的疗效和安全性。
数据显示[9]，与单独化疗组相比，埃万妥单抗联合化疗可将疾病进展或死亡风险降低52%，中位无进展生存期（PFS）为6.3个月，而单独化疗组为4.2个月（HR=0.48；95%CI：0.36–0.64；P<0.001）。研究同时观察到，MARIPOSA-2 亚洲亚组人群中，与单独化疗相比，研究者评估中位PFS为10.3个月，而单独化疗组为4.2个月（HR=0.39；95%CI：0.26–0.59；P<0.0001）。
基于此结果，《NCCN临床实践指南》推荐埃万妥单抗联合化疗作为经典EGFR突变晚期NSCLC患者接受奥希替尼治疗进展后的1类优选治疗方案。
适应症三：埃万妥单抗双靶治疗最新数据重塑NSCLC一线治疗格局，未来可期
埃万妥单抗联合兰泽替尼头对头奥希替尼治疗EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者的III期临床试验（NCT04487080）取得积极结果[10]。该研究纳入1074名随机患者中，其中629名是亚洲人。
数据显示[9]，埃万妥单抗+兰泽替尼组的中位PFS显著高于奥希替尼组（23.7 vs 16.6个月，p＜0.001），其中亚洲患者中，埃万妥单抗+兰泽替尼和奥希替尼组的中位PFS为27.5个月 vs 18.3个月。
埃万妥单抗+兰泽替尼组和奥希替尼组18个月无进展生存率分别为60%和48%，24个月无进展生存率分别为48% vs 34%；18个月总生存率分别为82% 和 79%，24个月总生存率分别为74%和69%。
2025年3月26日，强生在2025年欧洲肺癌大会（ELCC）公布了MARIPOSA研究最终OS数据，MARIPOSA研究探索了埃万妥单抗+兰泽替尼相比奥希替尼一线治疗EGFR经典突变（Ex19del或L858R）晚期NSCLC患者的临床获益，突破既往第三代EGFR-TKI靶向疗法的治疗瓶颈。
结果显示如下图所示[6]，中位随访37.8个月时，埃万妥单抗+兰泽替尼组的中位OS无法计算（超4年），奥希替尼组中位OS为36.7个月，埃万妥单抗+兰泽替尼组较奥希替尼组显示出有临床意义的OS改善，相比奥希替尼组延长超1年（HR=0.75，P<0.005），死亡风险降低25%，并且在亚洲亚组中观察到一致的OS获益趋势（HR=0.75），支持埃万妥单抗+兰泽替尼联合方案在包括中国患者在内的亚洲人群中的广泛应用。
不仅如此，ELCC大会还批露脑转移预设亚组的OS获益相比总人群更明显，埃万妥单抗+兰泽替尼组的死亡风险相较于奥希替尼组降低了33%（HR=0.67）。3年颅内无进展生存（icPFS）率与既往结果一致（2024年WCLC大会数据，中位随访31.1个月，36% vs 18%），充分肯定了埃万妥单抗+兰泽替尼联合方案突出的颅内抗肿瘤活性。
埃万妥单抗联合兰泽替尼已被FDA和欧盟批准用于EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R置换突变（通过FDA批准的试验检测）的局晚或转移性NSCLC成人患者的一线治疗，打破过往TKI单药治疗EGFR突变NSCLC的一线治疗的格局。有望于2025年在中国获批该适应症，将给中国患者带来重大获益。
探索埃万妥单抗中国联合路径——中国本土化TKI
国际市场仅两款三代EGFR-TKI（奥希替尼、兰泽替尼）获批上市，在国外临床实践中，亦有针对埃万妥单抗联合奥希替尼的真实世界研究，显示积极的疗效和安全性[11]。
兰泽替尼是一款第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），由韩国柳韩洋行（Yuhan Corporation）与强生公司旗下杨森制药合作开发。目前在中国也已递交新药上市申请。
截止2025年5月，中国获批多款三代EGFR-TKI（奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼、瑞齐替尼、瑞厄替尼、利厄替尼），除利厄替尼外，其余产品均纳入国家医保目录。
考虑到患者需求及药物可及性，结合中国市场的三代EGFR-TKI获批上市情况，我们期待埃万妥单抗联合中国本土化三代EGFR-TKI用于EGFR突变的一线治疗，探索出一条属于中国的临床实践路径。
强生针对NSCLC进行临床治疗场景上的深度拓展，多项临床研究正在进行，包括探索作为术前新辅助用药的可能性，目前临床研究已推进到II期阶段。
为优化给药方式，强生还在开发埃万妥单抗的皮下注射剂型（埃万妥单抗SC-CF），2025-04-07在EU上市，获批“与兰泽替尼联用，用于EGFR外显子19缺失(ex19del)或外显子21 L858R置换突变的晚期NSCLC成人患者的一线治疗”和“单药用于治疗铂类治疗失败后携带激活EGFR外显子20插入突变的成人晚期NSCLC患者”两个适应症。正在中国申请上市。
埃万妥单抗也积极拓展其他肿瘤领域，拓展治疗边界，包括消化道肿瘤（结直肠癌、肝细胞癌、胃癌、食管癌）、腺样囊性癌、头颈癌、三阴乳腺癌、卵巢癌、尿路上皮癌、胶质母细胞瘤等，其中结直肠癌已经推进到了III期研究阶段。
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参考文献
[1] World Health Organization. International Agency for Research on Cancer. China Fact Sheet. Available at: https://gco.iarc.who.int/media/globocan/factsheets/populations/160-china-fact-sheet.pdf. Accessed May 2024.
[2] World Health Organization. International Agency for Research on Cancer. All Cancers Fact Sheet. Available at: https://gco.iarc.who.int/media/globocan/factsheets/cancers/39-all-cancers-fact-sheet.pdf. Accessed May 2024.
[3] Herbst Roy S, et al; The biology and management of non-small cell lung cancer. [J]. Nature, 2018.
[4] 非小细胞肺癌表皮生长因子受体20号外显子插入突变检测临床实践中国专家共识（2024版）
[5] Liu H, Qin J, Qian X. Targeting EGFR Exon 20 Insertion Mutations in Non-small-Cell Lung Cancer: Changes in Treatment Strategies are Coming. Cancer Control. 2024 Jan-Dec;31:10732748241292782
[6] 医药魔方数据库
[7] Zhou C, Tang KJ, Cho BC, et al.; PAPILLON Investigators. Amivantamab plus Chemotherapy in NSCLC with EGFR Exon 20 Insertions. N Engl J Med. 2023 Nov 30;389(22):2039-2051. doi: 10.1056/NEJMoa2306441. Epub 2023 Oct 21. PMID: 37870976.
[8]Zhou CC, Tang KJ, Liu B, et al. Amivantamab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy as a First-line Treatment Among Asian Patients With EGFR Exon 20 Insertion–mutated Advanced Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC): PAPILLON Subgroup Analysis. 2023 ESMO Asia. 513MO.
[9] Passaro A, Wang J, Wang Y, et, al; MARIPOSA-2 Investigators. Amivantamab plus chemotherapy with and without lazertinib in EGFR-mutant advanced NSCLC after disease progression on osimertinib: primary results from the phase III MARIPOSA-2 study. Ann Oncol. 2024 Jan;35(1):77-90. doi: 10.1016/j.annonc.2023.10.117. Epub 2023 Oct 23. PMID: 37879444.
[10]Cho BC, Lu S, Felip E, et al; MARIPOSA Investigators. Amivantamab plus Lazertinib in Previously Untreated EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2024 Oct 24;391(16):1486-1498. doi: 10.1056/NEJMoa2403614. Epub 2024 Jun 26. PMID: 38924756.
[11]Wang K, Du R, Myall NJ, et al. Real-World Efficacy and Safety of Amivantamab for EGFR-Mutant NSCLC. J Thorac Oncol. 2024 Mar;19(3):500-506. doi: 10.1016/j.jtho.2023.11.020. Epub 2023 Nov 25. PMID: 38012986; PMCID: PMC11735833.
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