KRAS它是在人体内发现的第一个癌基因。1982年，科学 家从人膀胱癌细胞系中克隆到了第一个癌基因，并很快确定这个癌基因是KRAS。但多年过去了， 科学家始终没有找到对付它的办法，于是给它冠以“不能开发药物的癌症靶点”的恶名 。KRAS突变是非小细胞肺癌一个重要的驱动基因，在西方人群中KRAS突变发生率达到20-30%，在亚洲人群这一发生率也达到7-10%。
几种常见癌种中KRAS基因突变的频率
doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2148
中国肺腺癌中KRAS突变比例为8.3%，优势人群为男性、吸烟史、浸润性黏液型腺癌和实体型腺癌，G12C最常见（33.6%），G12D（23.9%）和G12V（22.1%）其次，见图2。
中国肺腺癌中KRAS突变亚型 DOI：10.2147/OTT.S96834
KRAS篇概要
KRAS G12C
1.CodeBreaK100研究：AMG510，II期，后线，ORR为37.10%、DCR为80.60%，PFS为6.8个月、OS为12.5个月
2.KRYSTAL-1研究：MRTX849，Ⅱ期，后线，ORR为42.9%、DCR为79.5%，PFS为6.5个月、OS为12.6个月；具有颅内抗肿瘤活性
3.NCT05383898研究：格索雷塞(D-1553)，II期，后线，ORR为38.7%、DCR为90.3%、PFS为7.6个月
4.NCT05005234研究：氟泽雷塞，II期，后线，ORR为49.1%、DCR为90.5%、PFS为9.7个月
KRAS G12D
4.Zoldonrasib(RMC-9805)：I期，后线，ORR为61%、DCR为89%
KRAS 泛靶点
5.daraxonrasib(RMC-6236)：Ⅰ期，后线，ORR为38%、PFS为9.8个月，已开启3期临床
免疫治疗[13]
6.KRAS 突变与肿瘤免疫原性高和炎症性微环境相关。多项研究显示，与单纯化疗比较，KRAS 突变患者从免疫治疗中获益更多，“免疫+化疗”获益更多。
靶向治疗
MAPK途径参与细胞的生长、发育、分化、凋亡等一系列细胞生理活动，是人类恶性肿瘤中最常见的致癌途径，与大约三分之一的实体瘤和一半多发性骨髓瘤相关。MAPK途径的经典通路之一就是RAS-RAF-MEK-ERK通路，目前临床上虽然已有了一些MAPK通路蛋白的抑制剂，但是考虑到它们对KRAS突变肿瘤的低效能和非肿瘤/非突变选择性疗法潜在的细胞毒性，靶向MAPK通路的疗法在KRAS突变肿瘤中仍是禁忌，所以亟需发展针对KRAS突变的具有肿瘤选择性的疗法。
AMG510是第一种直接靶向KRAS Gly12Cys的药物，并且已在KRAS Gly12Cys突变型非小细胞肺癌（NSCLC）中显示出抗肿瘤活性。在RAF突变型恶性肿瘤中，BRAF和MEK的联合抑制可改善BRAFV⁶⁰⁰（即Val600）突变型黑素瘤患者的总体生存率。总体而言，实体瘤RAS-RAF-MEK途径的靶向治疗，除了BRAFV⁶⁰⁰或KRAS Gly12Cys，其他仍未得到满足。
了解：RAS蛋白是一类鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，具有GTP水解酶活性，当其与GDP结合时，处于非激活状态(关)，而与GTP结合时被活化(开)。鸟嘌呤核苷酸转换因子(guanine nucleotide exchange factors，GEFs)促进GTP与RAS结合，继而激活多条信号通路，如RAF-MEK-ERK，P13K-AKT-mTOR 【PIK3信号通路通常能独立于RAF-MEK-ERK信号通路而促进肿瘤细胞生长。依赖于RAF-MEK-ERK信号存活的KRAS突变型肿瘤，被称为KRAS突变依赖型肿瘤，而部分肿瘤细胞可以通过其他信号通路继续生存，为KRAS突变非依赖型肿瘤】 和Ral-GDS等，调节肿瘤的生长、增殖、分化、和凋亡等生命过程。KRAS是RAS家族中最重要的基因，且KRAS突变是多种肿瘤中最常见的致癌因素之一。KRAS一旦发生突变，就会丧失GTP水解酶活性，进而持续活化，促使细胞持续增殖而癌变。
KRAS G12C
AMG510
CodeBreaK100试验：一项多中心、单组、开放标签、2期试验，目的是在局部晚期或转移性KRAS p.G12C突变NSCLC患者中评估sotorasib单药治疗的疗效和安全性。研究纳入 在接受免疫治疗或铂类联合化疗之后，或者在接受免疫治疗和铂类联合化疗这两种治疗之后发生疾病进展的患者。 患者口服sotorasib、960mg、每日一次。主要终点是客观缓解（完全或部分缓解）；次要终点包括缓解持续时间、疾病控制、至缓解的时间、无进展生存期、总生存期及安全性。
研究结果：从2019年8月13日至2020年2月5日，共纳入126例既往接受过治疗的KRAS p.G12C突变NSCLC患者，并接受了至少1剂sotorasib治疗。其中2例患者在基线时无可测量病变，因此无法评估其缓解情况。
患者基线特征
1.数据截止日期为2021年3月15日，中位随访时间为15.3个月。在接受缓解情况评估的124例患者中， ORR为37.1%（95% CI，28.6-46.2） ，DCR为80.6%（95% CI，72.6-87.2）； PFS为为6.8个月（95% CI，5.1-8.2） ，6个月、9个月无进展生存率分别为52.2%（95% CI，42.6-60.9）和37.5%（95% CI，28.4-46.5）。 在根据既往接受的治疗线数，以及根据既往是否接受过抗PD-1或抗PD-L1治疗定义的预设亚组中，达到客观缓解的患者百分比一致。
↑ 临床疗效
图1 →
2.在达到客观缓解的46例患者中，中位缓解时间为1.4个月（1.2-10.1），中位缓解持续时间为11.1个月（95% CI，6.9-无法评估）。有33例缓解患者（71.7%）中在首次肿瘤评估时（约第6周）即可观察到缓解。
3.全部126例患者，OS为12.5个月（95% CI，10.0-无法评估）（图1D）。
安全性：125例患者（99.2%）发生了不良事件；最常见的不良事件包括腹泻（64例患者[50.8%]）、恶心（39例[31.0%]）、疲劳（32例[25.4%]）、关节痛（27例[21.4%]）、AST水平升高（27例[21.4%]）和ALT水平升高（26例[20.6%]）。不良事件最严重级别为3级、4级和5级的患者人数分别为53（42.1%）、4（3.2%）和20（15.9%）。
MRTX849
KRYSTAL-1试验[1]：在1~2期研究KRYSTAL-1的1~1b期部分，Adagrasib表现出临床活性，并且不良事件特征可接受。2022年ASCO会议公布了KRYSTAL-1试验队列A结果（II期），评估了Adagrasib用于局部晚期或转移性KRAS p.G12C突变NSCLC患者的疗效和安全性。
纳入标准：1. 年龄≥18岁；2. KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC；3. 既往至少接受过一种含铂化疗和/或免疫治疗；4. ECOG评分0-1分；5. 有可测量病变（RECIST1.1版）。
排除标准：1. 未治疗的活动性脑转移；2. 在Adagrasib治疗开始前2周内接受过全身治疗或放射治疗；3. 既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗。
试验设计和终点：患者口服Adagrasib、600mg、每日两次。Adagrasib用药持续至发生疾病进展、出现无法接受的副作用、或者患者撤回知情同意。主要终点是客观缓解（BICR评估）；次要终点包括疾病控制、缓解持续时间、无进展生存期、总生存期及安全性。
研究结果：截至2021年10月15日，共计116例KRAS G12C突变的NSCLC患者接受了治疗（中位随访期，12.9个月）；中位年龄64岁，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分（PS）0分和1分分别占比15.5%和83.6%；中位经治线数为二线，接受三线及以上患者达22%；98.3%的患者之前接受过免疫治疗和含铂化疗；基线存在脑转移的患者达20.7%。根据研究者的评估，4 名患者在基线时有可测量的疾病，但根据盲态独立评审委员会的评估则没有。
在112例基线时有可测量病变的患者中，48例（42.9%）达到经确认的客观缓解，疾病控制率（DCR）达79.5%；中位反应时间1.4个月，中位缓解持续时间为8.5个月（95%置信区间[CI]，6.2-13.8），中位无进展生存期为6.5个月（95% CI，4.7-8.4）。截至2022年1月15日（中位随访期，15.6个月），中位总生存期为12.6个月（95% CI，9.2-19.2），估计 1 年总生存率为 50.8%（95% CI，40.9-60.0）。
基线特征
DOR、PFS、OS
整体疗效
颅内缓解
脑转移：使用改良的神经肿瘤学脑转移反应评估 (RANO-BM) 标准对颅内反应进行事后评估，确定了42例基线时有CNS转移的患者，中位随访时间为15.4个月。在可以进行放射影像学评估的33例患者中（有27例在Adagrasib治疗前接受了放射治疗），独立委员会评估的颅内客观缓解率为 33.3%，颅内缓解的中位持续时间为11.2个月。在整个队列中（42例），中位颅内病灶无进展生存期可达5.4个月。【这次公布的研究结果中关于颅内病灶的分析不属于前瞻性研究，且此队列排除了未经治疗具有活动性中枢转移灶的患者，因此其对于中枢病灶的治疗效果仍有待进一步证实】
安全性：最常见的事件是腹泻 （82[70.7%]） 、恶心 （81[69.8%]） 、疲劳 （69[59.5%]） 、呕吐 （66[56.9%]） 、贫血 （42[36.2%]) 、呼吸困难 (41[35.3%]) 、血肌酐水平升高 (40[34.5%]) 和食欲下降 (37[31.9%]) 。共有52例患者 （44.8%） 出现 3 级或更高级别的治疗相关不良事件；最常见的是疲劳、恶心、ALT 水平升高 （各占 4.3%） 和 AST 水平升高 （3.4%） 。治疗相关的不良事件导致60例患者 （51.7%） 的剂量减少和71例患者 （61.2%） 的剂量中断；8例患者 （6.9%） 因治疗相关不良事件而停用。
不良反应1
不良反应2
2023年，JCO杂志公布了Adagrasib治疗脑转移患者的疗效及安全性[2]。在这项前瞻性、单臂临床研究中，研究者纳入携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者，患者存在无症状未经治疗的中枢神经系统转移。共25例患者入组，19例患者颅内疗效可评估，14例患者具有可测量病灶。颅内病灶范围为6~18mm。中位随访时间为13.7个月，中位年龄为66岁，既往系统性治疗的中位次数为1。符合入组的患者接受Adagrasib 600mg 每日两次治疗。主要研究终点为评估该药物的颅内抗肿瘤活性和安全性。
患者基线特征
研究结果显示，安全性与之前的报告一致。患者颅内ORR为42%，颅内DCR为90%、中位PFS为5.4个月，中位响应时间2.1个月，颅内响应持续时间为12.7个月。另外，全身ORR为30%，DoR为5.6个月，PFS为5.3个月，全身和颅内疾病控制的一致性为79%，中位OS为11.4个月。最后，作者认为Adagrasib是第一款在前瞻性临床研究中证明具有中枢神经系统疗效的KRAS G12C抑制剂，支持在该人群中进行进一步研究。
格索雷塞 [D-1553]
NCT05383898研究[3]：KRAS-G12C突变发生在大约15%的非小细胞肺癌（NSCLC）、3%的结直肠癌（CRC）和约1%的其他几种实体瘤中。D-1553是益方生物研发的新型、强效且具有口服生物利用度的KRASG12C抑制剂，于2020年10月获得FDA批准在美国、澳大利亚、中国台湾、韩国等国家和地区启动I期临床试验，并于2021年1月获批于中国开展I/II期临床试验。本研究首次公布了D-1553用于治疗KRASG12C突变的晚期或转移性NSCLC患者的临床I期试验结果。 该临床I期试验入组KRAS G12C突变，标准疗法难治或不耐受的NSCLC患者。
I期剂量递增、扩展 ↑
基线特征 →
研究结果:1）截至2022年9月12日，纳入79例NSCLC患者。75名患者（94.9%）报告了与治疗相关的不良事件，其中30名患者出现了3级或4级事件（38.0%）。大多数的不良事件是可以控制的，患者对研究治疗的耐受性良好。
安全性
临床疗效
2）在74名可评估疗效的患者中，30名患者有部分反应（PR），38名患者病情稳定（SD），证实ORR和DCR分别为40.5%和91.9%。中位PFS为8.2个月，中位DOR为7.1个月。在推荐的2期剂量（RP2D）下可评估反应的62名患者中，24名患者出现PR（ORR，38.7%），32名患者出现SD（DCR，90.3%）。中位PFS和DOR分别为7.6个月和6.9个月。在有脑转移的患者中，ORR和DCR分别为17%和100%。
氟泽雷塞
氟泽雷塞是一款特异性共价不可逆的KRAS G12C抑制剂，可有效抑制该蛋白介导的 GTP/GDP交换从而下调KRAS蛋白活化水平。2024年8月8日，氟泽雷塞II期注册临床研究（NCT05005234）全文在线发表于国际权威期刊《胸部肿瘤学杂志（JTO）》。
该研究是一项在既往接受过至少一线系统治疗失败的携带KRAS G12C突变的晚期NSCLC中国受试者中开展的开放标签、单臂II期注册临床研究。主要终点为由独立放射学审查委员会（IRRC）基于RECIST v1.1评估确认的客观缓解率（ORR），其他终点包括安全性、IRRC评估的疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进 展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
截至2023年12月13日，共纳入116例患者，其中30.2%的患者有脑转移；84.5%的患者既往接受过抗PD-1/PD-L1抑制剂和铂类化疗。入组后给予IBI351 600mg BID单药治疗，中位随访时间为15.1个月。数据显示，IRRC评估的ORR达49.1%、DCR达90.5%，中位缓解持续时间（DoR）未达到，PFS为9.7个月、中位生存期（OS）尚未达到。
IRRC评估的疗效
亚组分析结果显示，各亚组在IBI351单药治疗中基本取得一致获益。在35例基线脑转移患者中，ORR为48.6%，DCR为94.3%；在81例基线无脑转移患者中，ORR为49.4%，DCR为88.9%。
亚组分析
在安全性方面，107例（92.2%）患者发生了治疗相关不良事件（TRAEs），48例（41.4%）患者的TRAE等级≥3级。常见的TRAEs包括：贫血（44.8%）、丙氨酸转氨酶升高（28.4%）、天冬氨酸转氨酶升高（27.6%）、乏力（26.7%）和蛋白尿（25.0%）。
KRAS G12D
daraxonrasib
KRAS泛靶点
daraxonrasib
KRAS G12C 突变在RAS驱动的癌症中占比很小，这使得大多数RAS癌症患者没有靶向治疗选择。 针对这一需求，开发广谱RAS抑制剂成为重要方向。daraxonrasib（RMC-6236）是一种强效的、口服生物利用度良好的、对突变型和野生型的 KRAS、HRAS 和 NRAS 同工型均具有选择性的非共价三复合物抑制剂。2025ELCC会议公布了 daraxonrasib在RAS突变NSCLC患者中的安全性和临床活性的1期数据。[4-5]
既往治疗疗效数据：
NSCLC患者在二线及以上治疗中接受多西他赛的疗效：ORR为9.2%-14.7%、中位PFS为3-4.5个月、中位OS为9.1-11.8个月。
剂量递增阶段：入组患者特征：1）肿瘤类型：KRAS、HRAS、NRAS突变（G12X/G13/Q61位点）；2）排除人群：KRAS G12C突变NSCLC患者；3）120-220mg剂量组73例患者，中位年龄68岁，PS评分1分81%，中位治疗线数为2，脑转移26%，确诊时晚期为51%。
既往疗效数据
I期爬坡
治疗相关不良事件：120-220mg 剂量组任意级别TRAE为97%（ ≥3级TRAE为16% ），最常见的不良反应为皮疹、腹泻、恶心、呕吐、口腔炎、甲沟炎、 AST 升高和 ALT 升高，无 4-5 级不良反应。因不良反应， 34% 的患者暂停给药，中位暂停时间 8.5 天， 21% 的患者减量， 4% 的患者永久停药。基于获益-风险比，最终选择 Daraxonrasib 200mg作为三期研究剂量。
安全性1
安全性2
临床疗效：入组的40例RAS G12X突变NSCLC患者，既往接受接受过1-2线治疗（含免疫治疗和铂类化疗），但均没有接受过多西他赛治疗，确认的客观缓解率（ORR）为38%，中位缓解持续时间（DoR）为15.1月，中位无进展生存期（PFS）为9.8月，中位总生存期（OS）为17.7月。
ORR和DoR
PFS和OS
基于上述数据，一项随机、III期临床试验（RASolve 301）已正式启动，旨在对比Daraxonrasib与多西他赛在既往接受过治疗的局部晚期或转移性RAS突变NSCLC患者中的疗效。
免疫治疗 [13]
KRAS突变特征
KRAS突变患者免疫相关肿瘤及TME（肿瘤微环境）特征：临床样本检测结果显示， KRAS 突变患者具有较高的 TMB、PD-L1 表达及肿瘤浸润淋巴细胞水平 ；提示 KRAS 突变与肿瘤免疫原性高及炎症性微环境相关，患者可以潜在地从 ICIs 治疗中获益。
一项针对4017例驱动基因阳性NSCLC患者临床样本的TMB检测结果显示 [6] ，与其他驱动基因阳性患者比较，KRAS突变患者的TMB水平较高（中位值为7.8mut/Mb，n=2240），提示KRAS突变肿瘤免疫原性较高。
一项纳入了23项研究的荟萃分析通过对5326例患者的组织样本分析显示 [7] ，KRAS突变患者PD-L1阳性率高于KRAS野生型患者（OR=1.87，P=0.0002）。针对其中231例手术患者样本的进一步分析，结果显示，与KRAS野生型肿瘤比较，KRAS突变型肿瘤具有更多的T细胞浸润（P=0.003）和更高的PD-L1+和TIL+双阳性比例（P=0.008）。
多项回顾性分析
多项探索 ICIs 单药治疗或联合治疗用于晚期 NSCLC 一线或后线治疗的Ⅲ期临床试验中，均纳入了 KRAS 突变的患者，回顾性分析显示，KRAS 突变晚期 NSCLC 患者可从 ICIs 治疗中获益。
（第7项，点击）上公布了一项来自FDA的汇总分析[8]，结果进一步提示对于伴有KRAS突变的NSCLC患者一线ICIs联合化疗获益优于ICIs单药。此项汇总分析共纳入了12项探索一线免疫治疗的注册临床研究数据，其中1430例患者报道了KRAS基因状态，野生型和突变型分别占比为61%和39%，KRAS突变型患者接受ICIs单药或ICIs联合化疗的ORR和OS获益均与KRAS野生型患者相似；在KRAS突变患者中，接受ICIs联合化疗较ICIs单药具有更佳的ORR（分别为46%和37%）和OS获益（中位0S分别为22.4和16.2个月）。
KEYNOTE-042研究[9]：比较了帕博利珠单抗单药和含铂化疗方案用于治疗初治EGFR或ALK阴性、PD-L1表达阳性（TPS≥1%）的局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效与安全性。在探索性分析中，全外显子组测序（WES）被用于评估KRAS突变状态和肿瘤组织的肿瘤突变负荷（tTMB）。301例非鳞癌患者有KRAS可评估数据，其中22.9%（69/301）的患者存在KRAS突变，9.6%（29/301）的患者存在KRAS G12C突变。研究者对KRAS突变与肿瘤组织PD-L1表达及tTMB之间的关联性进行分析发现，KRAS突变患者具有更高的PD-L1表达水平和更高的tTMB状态。
KRAS突变状态与PD-L1表达水平和tTMB状态的关系
疗效性分析发现，KRAS突变患者接受帕博利珠单抗治疗具有更高的的ORR（分别为56.7%和18.0%）以及更优的PFS（中位PFS分别为12和6个月，HR=0.51，95%CI：0.29~0.87）和OS获益（中位0S分别为28和11个月，HR=0.42，95%Cl：0.22~0.81）。帕博利珠单抗单药一线治疗显著延长总生存期，且与KRAS突变状态无关。
KEYNOTE-189研究[10]：比较了帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类与安慰剂联合培美曲塞和铂类在初治EGFR或ALK阴性转移性非鳞状NSCLC患者中的疗效和安全性。在探索性分析中，WES被用于评估KRAS突变状态和tTMB。研究入组的616例初治转移性非鳞NSCLC患者中，289例（47%）同时有来自肿瘤和正常DNA的WES数据，其中89例（31%）患者有KRAS突变，包括37例（13%）KRAS G12C突变。与含铂双药化疗比较，帕博利珠单抗联合含铂双药化疗的PFS获益更多（中位PFS分别为9和5个月，HR=0.47，95%Cl：0.29~0.77），OS也同样有获益的趋势（中位0S分别为21和14个月，HR=0.79，95%Cl：0.45~1.38）。
不同KRAS突变状态患者的疗效分析结果
CheckMate 057研究[11]：比较了纳武利尤单抗和多西他赛二线治疗晚期非鳞状NSCLC患者的疗效差异，亚组分析显示，62例有KRAS突变的患者能够从纳武利尤单抗二线治疗中取得更好的总生存期（OS）获益（HR=0.52,95%CI 0.29～0.95），而无KRAS突变患者，OS获益有限（HR=0.98,95%CI 0.29～0.95）。
根据KRAS突变状态进行OS分析
OAK研究[12]：亚组分析同样显示，在59例既往化疗失败伴KRAS突变的NSCLC患者中，接受阿替利珠单抗二线治疗患者的OS较多西他赛治疗获益更多（中位OS分别为17.2和10.5个月，HR=0.71，95%CI：0.38~1.35）。
根据KRAS突变状态进行OS分析
参考资料
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文章来源：e药安全
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