编者按：在2025年美国癌症研究协会（AACR）年会上，由AACR癌症研究化学（CICR）工作组协办的“新药展望”（New Drugs on the Horizon）专题会议，披露了12款创新肿瘤治疗药物，涵盖正处于临床前沿的小分子和大分子疗法。这12款亮相的新药中，有2款小分子疗法由药明康德化学业务平台提供了赋能支持。本文将基于猎药人网站报道及公开信息，为读者介绍这些创新药物的首次公开结构及相关初步数据。点击文末的“阅读原文/Read more”，即可浏览报道原文。
图片来源：123RF
候选药物：AMG 410
研发机构：安进（Amgen）
适应症：KRAS突变肿瘤
▲AMG 410结构式（图片来源：参考资料[1]）
AMG 410是一款非共价、双功能KRAS抑制剂，能够同时结合KRAS的非活性（GDP结合）与活性（GTP结合）构象，旨在突破当前已获批G12C靶向疗法的局限性。该分子靶向与KRAS G12C抑制剂相同的变构位点，但对包括G12D、G12V、G12C、G13D在内的多种KRAS突变体均展现出高度抑制活性。AMG 410对KRAS具有良好选择性，相较于HRAS和NRAS靶点显示出更高特异性，且在非KRAS驱动的细胞中未观察到明显毒性。在KRAS突变型的结直肠癌、胰腺癌和肺癌临床前模型中，该药物引发了显著的肿瘤缩小。目前，AMG 410正计划开展首次人体临床试验。
候选药物：GDC-2992/RO7656594
研发机构：基因泰克（Genentech）
适应症：前列腺癌
▲GDC-2992结构式（图片来源：参考资料[1]）
GDC-2992是一款异双功能降解剂，靶向雄激素受体（AR），通过Cereblon介导的泛素化机制实现其降解。该分子不仅对野生型AR有效，同时也能克服对传统抗雄激素药物产生耐药性的突变型AR。值得注意的是，GDC-2992还具备竞争性拮抗剂活性，即使在降解通路受阻时，仍能保持药效。在动物模型中，该药物显著降低前列腺特异性抗原（PSA）水平，并有效抑制肿瘤生长。目前，GDC-2992正在开展1期临床试验。
候选药物：ABBV-969
研发机构：艾伯维（AbbVie）
适应症：转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）
▲ABBV-969结构示意图（图片来源：参考资料[1]）
ABBV-969是一款双靶向抗体偶联药物（ADC），用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌，靶点包括前列腺特异性膜抗原（PSMA）和前列腺六跨膜上皮抗原-1（STEAP1）。该药物采用双可变区免疫球蛋白（DVD-Ig）构型，其抗体部分连接有拓扑异构酶I抑制剂作为细胞毒载荷，与艾伯维其他ADC项目中所用载荷一致。ABBV-969在表达PSMA或STEAP1任一靶点的细胞中均展现出显著细胞毒性，并在患者来源的异种移植肿瘤模型中显示出较强的抗肿瘤活性。此外，在非人灵长类动物中，该药物具有良好的安全性。该药物目前正处于1期临床试验阶段。
候选药物：ABP-102/CT-P72
研发机构：Abpro/Celltrion
适应症：HER2表达肿瘤
▲ABP-102结构示意图（图片来源：参考资料[1]）
ABP-102是一款靶向HER2与CD3的双特异性T细胞接合器，采用四价IgG1-[L]-单链可变片段（scFv）构型设计。该分子旨在选择性清除HER2高表达肿瘤细胞，并通过调低HER2结合臂的亲和力，有效降低对HER2低表达正常组织的非特异性毒性。在异种移植肿瘤模型中，ABP-102展现出显著的抗肿瘤活性；在食蟹猴中亦显示出良好的耐受性和安全性。
候选药物：BMS-986449
研发机构：百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）
适应症：实体瘤
▲BMS-986449结构式（图片来源：参考资料[1]）
BMS-986449是一款Cereblon E3连接酶调节药物（CELMoD）类分子胶降解剂，能够选择性降解调节性T细胞（Tregs）中的关键转录因子Helios（IKZF2）和Eos（IKZF4）。该分子通过重塑Tregs为效应型细胞，增强机体的抗肿瘤免疫应答。在同源性肿瘤模型中，BMS-986449展现出良好的抗肿瘤活性，并在食蟹猴中实现超过80%的Helios降解率。目前，该药物已进入1/2期临床试验阶段。
候选药物：RMC-5127
研发机构：Revolution Medicines
适应症：KRAS G12V突变肿瘤
▲RMC-5127结构式（图片来源：参考资料[1]）
RMC-5127是一款非共价三元复合体抑制剂，具有高度选择性，专门靶向处于活性构象的KRAS G12V突变蛋白。该分子通过与KRAS G12V及环孢素A（cyclophilin A）形成稳定的三元复合体，有效阻断其下游信号转导。RMC-5127具有良好的口服生物利用度，能够穿透血脑屏障，并在皮下和颅内的KRAS G12V肿瘤模型中均展现出明显的肿瘤缩小效果。
候选药物：FXX489
研发机构：诺华（Novartis）/PeptiDream
适应症：实体瘤
▲FXX489结构式（图片来源：参考资料[1]）
FXX489是一款靶向癌相关成纤维细胞中成纤维细胞活化蛋白（FAP）的放射性配体治疗分子。FXX489展现出皮摩尔级亲和力、跨物种活性，并与早期的FAP配体药物相较具备更强的肿瘤留存能力。该分子目前正处于1期临床试验阶段，适应症包括胰腺导管腺癌（PDAC）、非小细胞肺癌（NSCLC）、乳腺癌与结直肠癌（CRC）。
候选药物：RO7567132
研发机构：罗氏（Roche）
适应症：实体瘤
▲RO7567132结构示意图（图片来源：参考资料[1]）
RO7567132是一款双特异性抗体，靶向FAP并激活肿瘤微环境中的淋巴毒素β受体（LTBR），从而诱导高内皮小静脉（HEV）和三级淋巴结构的形成，增强免疫细胞向肿瘤区域的浸润。在临床前研究中，RO7567132与阿替利珠单抗（atezolizumab）联合使用表现出良好的协同抗肿瘤效应。目前，该药物正在开展1期临床试验。
候选药物：BAY 3547926
研发机构：拜耳（Bayer）
适应症：肝细胞癌
▲BAY 3547926结构示意图（图片来源：参考资料[1]）
BAY 3547926是一款靶向GPC3的放射性核素α粒子靶向治疗药物（TAT），GPC3是一种在肝细胞癌中高度表达的细胞表面蛋白。该药物基于锕-225（actinium-225）构建的放射性偶联物，在GPC3依赖的肿瘤模型中展现出显著的抗肿瘤活性。同时，采用锆-89（zirconium-89）作为示踪剂的成像研究进一步验证了其靶向能力。该疗法目前正在BANTAM-01临床试验中接受评估。
候选药物：GSK4418959/IDE275
研发机构：GSK/IDEAYA Biosciences
适应症：微卫星不稳定高（MSI-H）型肿瘤
▲GSK4418959结构式（图片来源：参考资料[1]）
GSK4418959是一款可逆的变构性Werner综合征蛋白（WRN）解旋酶抑制剂，专为治疗微卫星不稳定高型肿瘤而开发。该药物可在MSI-H模型中选择性诱导DNA损伤，并在对其他WRN抑制剂产生耐药的模型中同样展现出显著的肿瘤缩小效果。目前，GSK4418959正处于1期临床试验阶段。
候选药物：AZD0022
研发机构：阿斯利康（AstraZeneca）
适应症：实体瘤
▲AZD0022结构式（图片来源：参考资料[1]）
AZD0022是一款口服生物利用度良好的KRAS G12D选择性抑制剂，能够同时靶向KRAS蛋白的活性和非活性构象。在结直肠癌、胰腺导管腺癌和非小细胞肺癌等异种移植模型中，AZD0022展现出广泛的抗肿瘤活性，并在与西妥昔单抗联合治疗时表现出协同疗效。目前，该药物正在进行首次人体临床试验。
候选药物：M0324
研发机构：德国默克（Merck KGaA）
适应症：MUC-1表达肿瘤
▲M0324结构示意图（图片来源：参考资料[1]）
M0324是一款条件性CD40激动剂，其设计理念是在仅有黏蛋白-1（MUC-1）表达的肿瘤细胞存在时，选择性激活树突状细胞，从而有效避免全身性免疫激活，提升治疗指数。在动物模型研究中，M0324在MUC-1阳性肿瘤中实现了肿瘤细胞的完全清除，且在安全性和疗效方面均优于传统CD40激动剂，显示出良好的临床开发前景。
参考资料：
[1] AACR Chicago 2025: New Drugs on the Horizon. Retrieved May 11, 2025 from https://drughunter.com/articles/aacr-chicago-2025-new-drugs-on-the-horizon?utm_source=Drug+Hunter&utm_campaign=2f106a5408-EMAIL_CAMPAIGN_2023_03_14_02_52_MOTMJAN24_COPY_01&utm_medium=email&utm_term=0_-e31d28fdc0-443947248
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