张力教授教授团队二登Nature Medicine！EGFR突变NSCLC治疗迎来新突破

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芦康沙妥珠单抗在EGFR NSCLC疗效究竟如何？

撰文 | 小隐

审核专家|张力教授、方文峰教授

靶向滋养层细胞表面抗原2（TROP2）的抗体偶联药物（ADC）是一类具有广阔前景的抗肿瘤药物，已在多种恶性肿瘤中展现出显著疗效。然而，在肺癌领域，既往两项针对未经选择的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者开展的TROP2 ADC III期临床试验均未达到预期终点。

近期，探索新型TROP2 ADC药物芦康沙妥珠单抗在经治晚期NSCLC患者（无论是否存在EGFR突变）中疗效与安全性的I/II期KL264-01研究和II期SKB264-II-08研究结果[1]文章发表于

Nature Medicine

。基于此，医学界特色访谈直播专栏【执笔者说】特邀研究通讯作者中山大学肿瘤防治中心张力教授和方文峰教授做客直播间，聊聊研究背后的故事。

研究结果亮点抢先看！

KL264-01研究3A队列显示，总体客观缓解率（ORR）达40%（95%CI：25-56%），中位无进展生存期（PFS）为6.2个月（95%CI：5.3-11.3）。值得注意的是，EGFR突变亚组疗效更为突出，ORR达55%，中位PFS延长至11.1个月。

这一发现在SKB264-II-08研究Part1中得到验证：芦康沙妥珠单抗组的ORR为34%（95%CI：23-47%），中位PFS达9.3个月（95%CI：7.6-11.4）。

图1 两项研究发表于

Nature Medicine

破局之道：从耐药机制破解到靶点选择创新

肺癌作为全球癌症相关死亡的首要原因，其中NSCLC占比高达80%-85%[2]。临床数据显示，超过半数患者确诊时已处于晚期阶段。尽管目前标准一线治疗方案包括铂类化疗、免疫检查点抑制剂、针对特定基因突变的靶向治疗，但绝大多数患者终将面临耐药问题。

中山大学肿瘤防治中心张力教授、方文峰教授团队针对这一难题，聚焦TROP2靶点开展创新研究。TROP2因其广泛的肿瘤表达特性和高效内化率，成为理想的ADC药物靶点，同时芦康沙妥珠单抗在临床前研究中展现出卓越的抗肿瘤活性和良好的安全性特征。

基于此，研究团队设计了两项关键临床试验，两项研究均采用每两周5mg/kg的给药方案，中位随访时间分别达26.0个月和12.7个月：

I/II期KL264-01研究：队列3A纳入43例晚期NSCLC患者（EGFR突变：51%；EGFR野生型：49%）。EGFR突变患者均接受过至少一种EGFR TKI治疗（图2a）。

II期SKB264-II-08研究：纳入64例EGFR突变晚期NSCLC患者（队列1：32例对EGFR TKI和铂类化疗耐药的患者；队列2：32例对EGFR TKI耐药但未接受过化疗的患者）（图2b）。

图2 患者入组流程图；KL264-01队列3A（a）、SKB264-II-08队列1、2（b）

值得注意的是，这项国际多中心研究覆盖了亚洲及欧美人群。张力教授表示，虽然亚洲人群EGFR突变率（约50%）显著高于欧美人群（约15%），但突变阳性患者对治疗的响应率在不同人种间无显著差异。在关键疗效指标ORR和PFS方面，欧美与亚洲患者的表现基本相当，仅安全性方面欧美患者耐受性略优。这一发现证实了EGFR突变状态而非人种因素是疗效的核心预测指标，为全球范围内的精准治疗策略提供了重要依据。

芦康沙妥珠单抗治疗EGFR突变NSCLC：疗效显著且安全性可控

两项研究共同揭示了芦康沙妥珠单抗在EGFR突变NSCLC患者中的显著疗效与可控的安全性。

KL264-01研究结果显示，总体ORR达40%，中位PFS为6.2个月，优于国际同类TROP2 ADC药物的历史数据（ORR约20%）。进一步分析发现，EGFR突变亚组患者展现出更优异的疗效，ORR高达55%，中位PFS延长至11.1个月，而野生型患者ORR为20%左右，PFS与国际同类药物相当。

SKB264-II-08研究则是进一步扩大样本量，证实了ORR稳定在40%左右，中位PFS达9.3个月，再次验证了EGFR突变患者对TROP2 ADC的特异性响应优势。

安全性分析基于KL264-01研究的43例和SKB264-II-08研究的64例患者的数据集，显示每两周一次给予5mg/kg剂量的芦康沙妥珠单抗总体上具有良好的耐受性。几乎所有患者都报告了任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs），71%的患者出现了≥3级TRAEs。

血液学毒性是最常见的副作用，但多数情况下通过适当的治疗可以迅速缓解。方文峰教授指出：“芦康沙妥珠单抗表现出与其他TROP2 ADC相似的毒性谱，主要以血液学毒性为主，包括中性粒细胞减少、贫血和血小板减少。得益于成熟的血液学毒性管理经验，通过预防性升白治疗、血小板输注等支持措施，可以使患者安全完成治疗周期。”

此外，非血液学毒性如腹泻、输注相关反应和间质性肺病的发生率较低且程度轻微，临床管理也较为容易。因此，尽管存在一定的副作用，但通过有效的管理和支持措施，芦康沙妥珠单抗能够为EGFR突变NSCLC患者提供一种新的有效治疗选择。

表1 任一队列中发生率≥10%的TRAEs

TROP2表达与EGFR突变：芦康沙妥珠单抗疗效的关键生物标志物及机制探索

TROP2表达与芦康沙妥珠单抗临疗效的相关性

为探索芦康沙妥珠单抗的潜在预测性生物标志物，研究团队通过免疫组化（IHC）检测了两项研究队列中的92例患者基线肿瘤组织的TROP2表达水平。结果显示：45%患者为TROP2高表达，55%为低表达，仅1例呈阴性。值得注意的是，EGFR野生型与突变型患者的TROP2高表达比例无显著差异（P=0.858），定量分析也证实两者TROP2表达水平相当（P=0.459）。

预设亚组分析发现，尽管TROP2高/低表达组ORR相似，但高表达组PFS呈现延长趋势。合并分析显示，高表达组中位PFS显著优于低表达组，提示虽然低TROP2表达足以引发肿瘤反应，但H-score＞200的高表达可能与更持久的疗效相关，这一发现尚需大样本研究验证。

EGFR突变增强芦康沙妥珠单抗内吞活性机制

除抗原表达水平外，ADC的抗肿瘤活性还取决于其有效载荷通过细胞摄取和溶酶体降解的释放效率。为阐明EGFR突变型NSCLC疗效更优的机制，研究团队构建了过表达TROP2及EGFR野生型/突变型（19del/L858R）的肺癌细胞模型。通过检测发现，EGFR突变细胞的药物内吞率显著高于野生型细胞。

类器官实验也进一步证实，芦康沙妥珠单抗对EGFR突变类器官的半数抑制浓度显著低于野生型（P=0.0045），剂量-存活曲线下面积也更优。这些体外实验结果与KL264-01和SKB264-II-08研究的临床数据相互印证，共同支持EGFR突变可作为芦康沙妥珠单抗单药治疗肺癌疗效的预测指标。

“这一发现揭示了EGFR与TROP2的共进化机制——EGFR信号通路的持续激活通过上调TROP2表达实现促癌效应，而TROP2高内吞特性恰为ADC药物创造了精准打击的生物学基础。”方文峰教授总结道。

展望肺癌治疗新突破：芦康沙妥珠单抗临床研究进展与未来展望

SKB264-II-08研究Part1数据进一步证实了芦康沙妥珠单抗在EGFR突变NSCLC患者中的显著疗效。据张力教授介绍，该研究分为两部分：已完成的Part1为I/II期单臂研究，而正在进行的Part2作为全球首个针对EGFR突变患者二线治疗的随机对照研究，将与多西紫杉醇进行头对头比较，其研究成果已入选今年ASCO大会口头报告。同时，SKB264-II-09研究正在评估芦康沙妥珠单抗对比培美曲塞联合卡铂在EGFR突变患者中的疗效，相关数据即将公布。

此外，方文峰教授强调，芦康沙妥珠单抗作为TROP2 ADC药物，选择EGFR突变亚型作为突破口，在中国率先获得了适应证批准。基于这一成功的开端，研究团队正积极向前推进两项关键注册研究：其中一项是与含铂化疗进行头对头比较的二线治疗研究，该研究已完成国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）的上市申请，预计将在今年下半年获得批准；另一项则是与奥希替尼联合应用于一线治疗的III期研究，目前已完成80%的患者入组，预计在6-7个月内完成全部招募工作。值得一提的是，默沙东公司计划将这项由中国研究者发起的研究扩展为全球多中心临床试验，以进一步验证其在全球范围内的疗效。

对于野生型NSCLC患者，芦康沙妥珠单抗与PD-1抑制剂的联合使用在一线治疗中的中位PFS已达到13-15个月。基于这些令人鼓舞的数据，研究团队已经启动了多项全球III期研究，包括在PD-L1高表达人群中与帕博利珠单抗进行直接对比，以及在PD-L1阴性人群中与含铂化疗加帕博利珠单抗组合的疗效对比。此外，有关芦康沙妥珠单抗在围手术期治疗中的应用也在积极探索之中，有望为早期肺癌患者提供新的治疗选项。

关于ADC药物的未来发展，张力教授认为这标志着化疗领域的一次重大飞跃。这类药物的应用场景正在全方位扩展：在携带驱动基因突变的患者中，ADC药物正与靶向治疗联合使用；而在驱动基因阴性的患者中，则与免疫疗法结合。此外，ADC药物的应用范围也在逐渐扩大至辅助治疗和新辅助治疗领域。

方文峰教授进一步补充，ADC药物的核心优势在于其能够实现对传统化疗的精准替代，通过更加精确地作用于癌细胞来减少对正常组织的损害。展望未来，ADC药物有望与新一代免疫治疗或靶向药物联合使用，从而开创肿瘤治疗的新格局。两位专家一致认同，ADC药物代表着抗肿瘤治疗的一个重要发展方向，它们将持续为更多的患者带来显著的临床效益。这一进步不仅提升了治疗效果，也为个性化医疗的发展提供了强有力的支持。

参考文献：

[1] Zhao, S., Cheng, Y., Wang, Q. et al. Sacituzumab tirumotecan in advanced non-small-cell lung cancer with or without EGFR mutations: phase 1/2 and phase 2 trials. Nat Med (2025).

[2] Fong, K. M. et al. The International Association for the Study of Lung Cancer staging project for lung cancer: proposals for the revision of the M descriptors in the forthcoming ninth edition of the TNM classification for lung cancer. J. Thorac. Oncol. 19, 786–802 (2024).

专家简介

张力教授

中山大学肿瘤防治中心内科二级教授、博导、肺癌首席专家
国家杰出医师（国家医学高层次人才）
国家重点研发计划“肺癌精准医学研究” 项目首席科学家
国家卫健委能力建设与继续教育中心肿瘤专家委员会肺癌组组长
中国抗癌协会（CACA）理事
中国抗癌协会（CACA）肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员
中国抗癌协会（CACA）小细胞肺癌专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤支持与康复治疗专家委员会副主任委员
广东省特支计划杰出人才（南粤百杰）、广东省医学领军人才
广东省医学会《临床研究学分会》主任委员、广东省临床医学会《精准医学分会》主任委员
第22届吴阶平-保罗•杨森医学药学奖（吴-杨奖）获得者
在国际著名杂志如《柳叶刀》、《JAMA》、《Nature Medicine》、《柳叶刀-肿瘤学》、《柳叶刀-呼吸医学》、《JCO》、《Cancer Cell》、《JAMA Oncology》、《肿瘤学年鉴》等杂志发表SCI论著400余篇。