急性肝损伤（Acute Liver Injury, ALI）是指由药物、病毒感染或代谢异常等因素引发的急性肝功能损害，其典型特征为血清转氨酶显著升高及肝脏合成功能（如凝血因子合成）障碍。病情进展可导致急性肝衰竭，具有较高的致死风险。对乙酰氨基酚（APAP）过量是临床最常见的急性肝衰竭诱因，且存在显著的个体差异。我们团队前期研究发现，相较于雄性小鼠，雌性小鼠对APAP诱导的肝损伤表现出更强的抵抗力，并且这种性别差异主要由肠道菌群组成的不同所介导，揭示了"肠-肝轴"调控网络在急性肝损伤中的重要作用。
2025年5月2日，南方医科大学龚神海/廉哲雄等团队联合在Cell Host & Microbe上发表了题为Cohabitation facilitates microbiome shifts that promote isoflavone transformation to ameliorate liver injury的研究论文，揭示了异性同居如何通过改变肠道菌群来增强肝脏对急性损伤的抵抗力，为预防和治疗急性肝损伤提供了新的科学依据。
首先，研究发现雄性小鼠与雌性小鼠同笼生活后，雄性小鼠表现出对急性肝损伤的抵抗能力增强，并且肠道微生物在其中发挥关键作用。通过16S rRNA测序，研究人员鉴定发现无论是异性同居的小鼠还是人类样本中，R. microfusus的丰度显著升高。通过回补R. microfusus可以改善小鼠APAP诱导的急性肝损伤。进一步研究发现，R. microfusus能够分泌β-半乳糖苷酶，将饮食中的异黄酮糖苷转化为具有生物活性的鹰嘴豆芽素A（Bio-A），大幅提升其在肠道的吸收效率，从而发挥重要的肝脏保护效应。
随后，研究人员对Bio-A的保护效应进行了深入研究。通过基于活性的蛋白质分析（ABPP）、表面等离子共振（SPR）和细胞热位移分析（CETSA）等手段，发现Bio-A可直接作用于肝细胞，通过稳定丙酮酸羧化酶（PC）和丙酰辅酶A羧化酶（PCCA）这两种关键代谢酶，显著增强肝脏的三羧酸循环（TCA）水平。TCA水平的增强促进了谷氨酸的生成，进而提升肝脏谷胱甘肽水平，减轻氧化应激对肝细胞的损伤。在此基础上，研究团队在肝衰竭患者的组织样本中验证了这一发现：与健康对照相比，患者肝脏中PC和PCCA的表达量明显降低，且粪便中的Bio-A水平更低。
综上，该研究发现异性同居可重塑肠道菌群，增强R. microfusus介导的异黄酮Bio-A转化，进而激活肝脏TCA循环，在雄性中发挥显著的保护效应。该研究不仅揭示了社会行为与健康之间的新联系，也提示通过调节肠道菌群或补充特定代谢产物，可能成为预防和治疗急性肝损伤的新策略。
南方医科大学/中医药学院龚神海，南方医科大学/广东省人民医院赵志斌，南方医科大学/珠江医院刘占国，第三军医大学/新桥医院肖卫东为本文的通讯作者。曾雨浓、伍蓉、何懿、张倩为共同第一作者。该研究得到了广东省人民医院廉哲雄教授、南方医院曾振华教授以及赵晓山教授的大力支持。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.chom.2025.04.011
制版人： 十一
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