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全身多发神经纤维瘤，临床医生如何应对？
1型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1）是由NF1基因突变引起的常染色体显性遗传疾病，全世界新生儿发病率约1/3 000，其临床表现高度异质性，主要以咖啡牛奶斑（café au lait macules，CALMs）、多发性神经纤维瘤为主，且可伴有多系统多器官损害[1]。30%~60%的NF1患者出现丛状神经纤维瘤（plexiform neurofibroma，PN），瘤体可广泛生长，并浸润周围组织，造成严重的容貌畸形及功能障碍，同时存在恶变风险，有8%~13%的NF1患者的PN有发展成恶性周围神经鞘膜瘤（malignant peripheral nerve sheath tumors，MPNST）的风险，严重危害患者生命健康[1]。
近期1例来自山东省立医院的14岁NF1男性患者，以肢体疼痛起病，确诊神经纤维瘤并进行部分切除术，术后1年半复发，疼痛加重，逐渐出现行走困难及间断头痛等症状。接受放疗后疼痛症状仍未改善效果，并出现排尿困难，最终通过靶向药物症状终于得到改善。本期文章基于该病例的诊疗经过讨论了NF1的临床特点、影像学评估、基因诊断及治疗策略，强调了多学科协作和个体化治疗的重要性，希望能为儿童NF1的早期识别、诊断与治疗提供临床思路。
病例介绍
患者男性，14岁6月。因“确诊1型神经纤维瘤病2年半，四肢疼痛伴行走困难半年”。
现病史：2022.5因“右大腿疼痛1月”于我院小儿外科行右大腿神经纤维瘤部分切除术，疼痛较前缓解。半年前患者出现四肢疼痛伴强迫体位，疼痛逐渐加剧并影响行走，伴随间断头痛。3月前，当地医院行Co60放射治疗2次，头痛缓解，双下肢疼痛仍重。15天前，间断出现排尿困难。2024年7月来诊，为进一步诊疗收住入院。
既往史、个人史、家族史：既往体健。预防接种按计划。G1P1，足月顺产，出生体重3.5kg，出生时无缺氧窒息史。父母非近亲婚配，体健。有1妹妹，12岁，体健。家族中无其他遗传代谢病病史及其他重大疾病史。
体格检查：体温：36.9℃，脉搏：108次/分，呼吸：24次/分，血压：疼痛不能耐受，拒测，身高：155cm，体重：34kg，BMI：14.1kg/m2 。神志清，精神可，痛苦面容，体形消瘦，查体配合欠佳，强迫坐位，不能行走，触碰下肢时疼痛剧烈。
腋窝及腹股沟区可见雀斑，全身可见较多散在分布咖啡牛奶斑，其中左侧眉弓上缘可见大小约23×8mm，腹部大者约15×10mm，四肢大者约41×18mm。右侧大腿背侧可见2处陈旧性手术瘢痕，约100mm和40mm，愈合良好。男性外阴，PH2，P6×2cm，T>4ml。双侧大腿内侧痛觉敏感。四肢肌力4级，肌张力偏高，病理征查体不配合。
入院前检查：外院PET/CT：考虑神经源性肿瘤（神经纤维瘤）可能性大
本次住院期间检查：
颅脑MR+弥散成像：中脑背侧局灶性异常信号，考虑神经纤维瘤病所致（图1）。
图1 颅脑MR+弥散成像
颈椎、胸椎、腰椎、骶尾骨MR平扫+增强：枕部皮下、颈部、胸背部及腰骶部的软组织、皮下、腹盆腔内及皮下、双侧大腿软组织内多发异常信号；双侧颈丛、臂丛、部分肋间神经、腰骶丛异常信号，符合神经纤维瘤MR表现（图2）。
图2 颈椎+胸椎+腰椎+骶尾骨MR平扫+增强
双下肢MR平扫+增强：盆腔、双侧腹股沟区、双下肢皮下多发异常信号，符合神经纤维瘤MRI表现（图3）。
图3 双下肢MR平扫+增强
上腹部MR平扫+增强：肝被膜下、双侧上壁、前壁、胸壁、盆壁、盆腔及腹膜后多发异常信号（图4）。
图4 上腹部MR平扫+增强
脊柱正侧位X线片：向左侧弯曲。
心脏超声：未见异常。
基因检测结果：应用MLPA技术对1型神经纤维瘤相关基因NF1进行检测，未发现任何大片段缺失或重复突变；PS2经父母验证的新发变异；PM2多个正常人群数据库未收录；PP3 Mutation Taster，SIFT，CADD预测保守性好；PP4患儿临床表现与神经纤维瘤病符合。
图5 基因检测结果
诊断结果：结合患儿临床表现、影像学结果及基因检测结果，最终诊断为：
（1）1型神经纤维瘤病（NF1）；
（2）全身多发丛状神经纤维瘤（头颈部、躯干、四肢）；
（3）脊柱侧弯；
（4）慢性疼痛综合征（继发于神经纤维瘤）；
（5）排尿困难（神经源性膀胱观察）。
治疗方案：
经全院1型神经纤维瘤病多学科会诊评估此患儿存在不能手术的临床症状明显的多发丛状神经纤维瘤，建议给予司美替尼30mg/次，口服，一日2次，同时加用止痛药物，如普瑞巴林、盐酸羟考酮、吲哚美辛。
随访与复查
出院1月后复查：遵医嘱规律服用药物，疼痛明显减轻，停用普瑞巴林及吲哚美辛栓；盐酸羟考酮逐渐减量至停用；未再出现排尿困难；可行走，走路时腿痛，可安睡。
出院2月后复查：遵医嘱规律服用药物，走路时腿痛，右腿为主。
药物治疗8个月后复查MRI示腰骶部及腹部神经纤维瘤病灶明显缩小（图6~7）。
图6 A图：药物治疗前；B图：药物治疗8个月后
图7 A图：药物治疗前；B图：药物治疗后
病例讨论
本期介绍了1例14岁男性NF1患者的诊治经过，患者左侧眉弓、腹部及四肢等部位出现多发咖啡牛奶斑，均＞5mm，且患者腋窝和腹股沟可见雀斑，符合2021年国际神经纤维瘤病诊断标准共识组修订的NF1诊断标准[2]。结合影像学检查（全身MRI显示脑部、颈部、胸背部、腰骶部及四肢多部位存在丛状神经纤维瘤），NF1及NF1相关PN诊断成立。
PN的临床表现因其位置、大小、神经累及和患者的年龄而异。部分患者自出生起即生长，部分患者在青春期受激素水平影响才出现瘤体或瘤体增长加快，当患者出现皮肤增厚、色素沉着、疼痛、畸形、器官功能障碍等症状时，可提示相应部位有PN生长[1]。PN可分布于全身各部位，症状可从无到有，至非常明显。MRI因其良好的空间分辨率和组织分辨率在PN的诊断和评估中具有关键作用。MRI能够清晰显示PN的位置、大小及其对周围组织的压迫情况，部分PN可呈现“靶征”，其在T2WI序列上表现为边缘高信号、中央稍低信号，在增强 T1WI上多呈不均匀强化，其强化区域提示肿瘤血供丰富。本例患者以肢体疼痛起病，全身MRI检查显示多部位异常信号，符合PN表现，在疾病进展过程中主要表现为四肢疼痛、行走困难、间歇性头痛及排尿困难，或与PN的压迫作用有关，尤其是深部PN对神经的侵袭有关[1]。
在治疗方面，PN本质是良性肿瘤，手术治疗的选择需要充分权衡患者的风险和收益。推荐对合并临床症状的神经纤维瘤、具有恶变的影像学依据或者体积大于6cm的过大肿块建议手术[2-3]。各项回顾性研究报道PN术后复发概率在25%～66%不等，复发或再次进展与切除范围、患者年龄、肿瘤位置和生长类型等多种因素相关[2]：
表1 PN患者术后复发风险评估
本例患者即在接受右大腿神经纤维瘤部分切除术约1年半后出现原有疼痛症状加重和新发症状，全身MRI可见全身多发神经纤维瘤，提示PN复发与进展。对于此类3岁及以上、伴有症状且无法手术的儿童患者而言，近年来靶向药物为其提供了新的治疗选择，其中MEK抑制剂通过阻断MEK1/2的活性，抑制RAS信号通路，从而抑制PN的生长与扩散。本例患者在接受MEK抑制剂规律口服治疗后，腰骶部及腹部病灶明显缩小，疼痛症状明显减轻，行走能力恢复，排尿困难消失，表明靶向治疗在缓解PN及其所致神经压迫症状方面具备良好疗效。目前随访过程中暂未出现难以耐受的不良反应。
除疼痛、行走不能、排尿困难外，本例患者还出现了脊柱侧弯，这是NF1中最常见的骨骼异常表现。据统计，10%～77% NF1成人患者患有脊柱畸形，10%～33% NF1患儿患有脊柱畸形[4]。脊柱侧弯常出现在6～10岁或青春期早期出现[5]，患者常伴有相关的椎旁PN[6]，PN可直接压迫或侵蚀椎体，破坏骨质，从而形成脊柱侧弯，NF1合并脊柱侧凸的外科治疗非常复杂，手术方式包括融合和非融合技术，有时需要使用截骨技术以矫正严重的脊柱畸形[2]，在围手术期或手术前后解除PN压迫和侵袭可能是改善脊柱侧弯预后的手段之一。
专家述评
在NF1这种常染色体显性遗传性肿瘤性疾病中，PN的危害尤为显著，其常见于神经束和脊髓附近，若未得到及时干预，肿瘤生长可能导致不可逆的神经损伤。例如，深部神经纤维瘤可能会压迫脊髓或神经根，导致剧烈的疼痛、麻木、肌力减弱或甚至瘫痪。因此，PN的及时诊断和治疗对于改善患者预后至关重要。
全身MRI初诊时对肿瘤负荷评估有重要意义。全身MRI能够全面评估神经纤维瘤的位置、大小及其对周围结构的压迫情况，对于发现多发性神经纤维瘤尤其关键。基因检测是NF1全程管理的重要辅助工具，可鉴别Legius综合征类似疾病，避免误诊。治疗方面，治疗方案应根据患者的病情进行分层制定，对于PN，尤其是多发性、进展性神经纤维瘤患者。同时应关注患儿生长发育进程，有1/3NF1患者身高会低于遗传靶身高，如果合并视神经胶质纤维瘤的患儿会出现中枢性性早熟表现，将引起骨骺过早闭合。NF1患者全程管理需要多学科共同参与，根据患者病情变化动态调整治疗方案。综上，NF1相关PN的治疗和管理具有较高的复杂性和长期性，个体化治疗方案和定期随访的实施对于提高患者的生活质量、治疗效果、延缓疾病进展至关重要。
专家简介
孙妍 教授
山东省立医院主任医师 医学博士 博士生导师
齐鲁卫生与健康领军人才
儿科中医党总支第五党支部书记
中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组委员
中国医师协会医学遗传医师分会儿童遗传病专业委员会委员
山东省医师协会青春期健康与医学专业委员会主任委员
山东省医学会儿科内分泌学组组长
山东省医学会儿科学分会委员兼秘书
山东省医师协会儿科内分泌学组副组长
山东省罕见病医疗质量控制中心秘书
国家发明专利1项、主持国家自然科学基金青年项目1项、山东省自然基金面上项目2项及青年项目1项
山东大学教学比赛一等奖、山东第一医科大学教学成果一等奖
调研问题：
参考文献：
[1] 中华医学会整形外科分会神经纤维瘤病学组. 丛状神经纤维瘤的全病程管理专家共识（2025版）[J]. 中华医学杂志, 2025,105(5):331-345.
[2] 中国罕见病联盟Ⅰ型神经纤维瘤病多学科诊疗协作组．Ⅰ型神经纤维瘤病多学科诊治指南 ( 2023 版) [J]. 罕见病研究，2023，2 ( 2) : 210-230．
[3] Garozzo D. Peripheral nerve tumors in neurofibromatosis 1: An overview on management and indications for surgical treatment in our experience. Neurol India. 2019;67(Supplement):S38-S44.
[4]杨辉亮, 周春光, 宋跃明. 1型神经纤维瘤病相关脊柱畸形致病机制的研究进展[J]. 中国修复重建外科杂志, 2016,30(09):1174-1178.
[5] 王智超， 李青峰. Ⅰ型神经纤维瘤病临床诊疗专家共识（2021版）[J]. 中国修复重建外科杂志, 2021,35(11):1384-1395.
[6] Hu Z, Liu Z, Qiu Y, et al. Morphological Differences in the Vertebrae of Scoliosis Secondary to Neurofibromatosis Type 1 With and Without Paraspinal Neurofibromas. Spine (Phila Pa 1976). 2016 Apr;41(7):598-602.
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本文撰稿专家：孙妍教授
审批编码：CN-159396 有效期：2025-8-19
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